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干細胞在子宮內膜再生修復中的研究又獲新進展 [復制鏈接]

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在女性的生育期里,子宮每個月都會脫落并再生內膜組織,為懷孕或下一個周期做準備。人類生殖這一古老而重要的部分背后的過程尚未得到很好的理解。但是最近由耶魯大學病理學家Wang Min領導的研究發現,干細胞和一種基因參與了這個每月一次的活動。
6 g* f3 _4 V, ?  T; k& C) U8 U; U3 H為了研究這一機制,研究人員使用激素來刺激小鼠的月經。然后,他們用熒光顯微鏡檢查了生殖周期不同階段的子宮組織切片。最后一步是量化子宮內膜內的細胞,即上皮細胞。0 C3 P8 c% n3 F% l* [5 J; Q

" ]/ ]  q4 v' b5 B% tMin和他的同事們發現了一組名為CD34+KLF4+的干細胞,它們從子宮內膜遷移到上皮細胞,取代月經期間脫落的組織。他們還發現了一種調節這一過程的基因。如果基因表達異常高,可導致不孕;如果基因功能喪失,可能發展成子宮內膜癌。
. _7 q- o1 P" ~& w% z" p) W' @/ x我們都知道,子宮內膜可分化為功能層和基底層。功能層由柱狀上皮腺體和疏松的基質組成,是胚胎植入的部位,受卵巢激素的調節,發生周期性增殖、分泌、脫落的變化;基底層由腺體的根部和致密的基質組成,不受卵巢激素的影響,在月經后再生并且修復子宮創面,重新形成子宮內膜功能層。
; f# W0 p# o2 I% ~) o. ]子宮內膜再生修復障礙主要是由于子宮內膜肌底層受損所致。有文獻報道子宮內膜基底層存在著子宮內膜干細胞,它是子宮內膜再生修復的來源。在正常的月經循環周期中子宮內膜干細胞可分化為上皮細胞和間質細胞及血管的功能層,并受激素的影響周期性的脫落,從而激活基底層的子宮內膜干細胞,進行自我的更新、增殖及分化修復子宮內膜。一旦子宮內膜基底層受損造成子宮內膜干細胞減少甚至缺失,導致子宮內膜發育不良,再生修復障礙,其病理征可表現為腺上皮生長緩慢、子宮動脈血流高阻力,血管發育不良,血管內皮生長因子的低表達的薄型子宮(子宮內膜厚度<7mm;嚴重者可在基底層損傷區域形成上皮細胞和間質細胞被纖維細胞所替代,發生病理性改變,產生大量纖維結締組織造成宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA),最后導致子宮失去正常形態和功能。6 x8 p0 l, A" f( Y' \3 X0 u$ |
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當前針對 IUAs 的治療主要的是宮腔鏡下粘連分離,術后應用激素、放置節育器或其他支撐材料、置入生物膠等手段以防止粘連再形成,但重度 IUAs 治療后再復發率仍高達。因此,急需探索新的方法以重建和修復 IUAs 患者的子宮內膜,降低復發率,改善患者妊娠結局及月經狀況。( W2 R& _2 W& s4 E" x+ R
有研究表明IUA的發生可能涉及缺氧,新生血管形成減少和粘附相關細胞因子表達的改變等。IUA患者的子宮內膜往往呈現血管閉塞和缺氧性改變,調節血管發生的關鍵因子VEGF表達減少,導致血管發育不良,微血管密度(MVD)下降,子宮內膜血供減少,如此惡性循環造成薄型子宮內膜的發生。
* N4 a  P3 d$ w7 X由于干細胞可分泌許多促進血管生成的細胞因子和生長因子VEGF,在心肌梗死和腦血管閉塞的研究中都發現,間充質于細胞可以分泌許多血管生成相關因子,促進血管新生,抑制纖維化和細胞凋亡,改善心肌缺血、腦缺血狀態,從而起到組織器官損傷修復的作用。在大鼠宮腔粗連模型試驗中發現,宮角部原位注射脂肪來源的間充質干細胞能夠增加內膜VEGF表達、促進血管新成、抑制纖維化。
7 e' G7 B( F. R間充質干細胞(MSC)是中胚層早期發展中形成的多能成體干細胞,具有強大的分化潛能和自我更新的能力,在特定誘導條件下可向脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞分化,甚至可跨胚層向神經細胞、肝細胞、胰島細胞分化等。同時間充質干細胞廣泛分布于多種器官組織如骨髓、臍帶、羊膜囊、肌肉、肝臟等,取材方便、易分離、體外易培養、增殖速度快、低免疫性、低成瘤性、免疫調節等特點,成為組織器官再生修復的新來源。
% N  R# V; \- t4 H+ [Xu L等使用可降解的智能生物材料上并附著hUC-MSC,置入瘢痕子宮后,hUC-MSC 通過上調基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9),促進瘢痕處內膜、肌層及血管再生。同時發現,經 hUC MSC 作用后,子宮瘢痕處達到功能性恢復,甚至可正常妊娠。Gan L 等利用hAMSC 治療宮腔粘連大鼠,結果發現大鼠子宮內膜增厚、腺體增多且纖維化組織減少。艾瑛等[11]通過建立大鼠宮腔粘連模型,宮腔注射UCMSC,結果發現子宮內膜纖維化程度較低,內膜愈合較好,表明UCMSCs能有效改善由機械刮宮引起的子宮內膜纖維化,促進血管增生,促使子宮內膜修復。5 _" N/ R' }# b2 S6 X( C% l) o
值得關注的是,南京鼓樓醫院的胡婭莉團隊與其合作通過提取患者自身干細胞,附著在可降解的生物支架材料上,用支架材料的孔隙和干細胞的分化功能完成血管組織的再生,結合傳統宮腔鏡的改進,實現了受損子宮內膜的功能性修復。有病人相繼懷孕并順利生產,目前這項研究仍在繼續。這是干細胞在世界再生醫學領域的重要成果,也是在生殖領域的成功突破。. P# w* B' G# m' D
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